CC – Zervixkarzinom

Einleitung

Im Mai 2022 wurde Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie, sowohl mit als auch ohne Bevacicumab, zur Behandlung des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, adeno-squamöses Karzinom) ohne Vorbehandlung bei Erwachsenen mit einer PD-L1 Expression von CPS ≥ 1 von der EMA zugelassen. Somit wird in Zukunft auch bei dieser Entität eine immunhistologische Untersuchung zum Nachweis einer Expression von PD-L1 durchgeführt.

Tabelle 1: Therapieoptionen von Checkpointinhibitoren beim Zervixkarzinom

Pembrolizumab (anti-PD-1- Antikörper)
CCPD-L1 CPS ≥ 1
Weitere Informationen

Score

CPS

Die Bestimmung des CPS ist unterdessen gut bekannt. Dieser wird regelmäßig beim HNSCC, dem Urothelkarzinom, dem Magenkarzinom und dem Ösophaguskarzinom bestimmt.

Hier handelt es sich um einen Zellscore. Die Abkürzung CPS steht für Combined Positive Score. Hierbei werden die positiv gefärbten Tumorzellen und Immunzellen in Bezug zu den vitalen Tumorzellen gesetzt.

Die Bestimmung erfolgt in gleicher Weise wie beim HNSCC. Das heißt, es wird nicht nur die membranäre Färbung der Karzinomzellen, sondern auch die positiv gefärbten Lymphozyten und Makrophagen werden ausgewertet. Diese werden auf alle vitale Karzinomzellen bezogen und mit 100 multipliziert. Das Ergebnis ist eine dimensionslose Zahl. Der errechnete Wert kann über 100 liegen, was praktisch nur selten vorkommt. Plasmazellen und Granulozyten werden in die Wertung nicht miteinbezogen.

Zusammengefasst ergibt sich folgende Berechnung:

Hinweise für die Auswertung mit dem CPS

Starke Vergrößerung verwenden: Da bei der Auswertung von PD-L1 die Intensität keine Rolle spielt und die membranäre Färbung sehr schwach sein kann, sollten das zu untersuchende Gewebe auch immer in den höheren Vergrößerungen durchgemustert werden. Erschwert ist die Auswertung durch Hornperlen, Hornlamellen, Dyskeratosen und Desmosomen, die sich häufig anfärben, aber nicht bewertet werden dürfen. Auch hier hilft die stärkere Vergrößerung zur Abgrenzung von Desmosomen. Nekrosen und Apoptosen dürfen ebenfalls nicht bewertet werden.

PD-L1 Prävalenzen beim Zervixkarzinom

Entsprechend der Zulassungsstudie1,2 KN826 liegt die Prävalenz für CPS ≥ 1 bei ca. 88%.

Praktische Hinweise

Hinweis für die Auswertung spezifisch für das Zervixkarzinom

Unterstützung bei der Auswertung finden Sie bei Agilent DAKO2 unter folgendem Link: Interpretationshandbuch Agilent DAKO

Bitte beachten Sie, dass

  • mindestens 100 Karzinomzellen zur Auswertung vorliegen sollten.
  • Nekrosen, Plasmazellen und Granulozyten weder beim CPS noch beim TPS in die Wertung mit eingehen.
  • eine Carcinoma in situ Komponente bei der Beurteilung des Zervixkarzinoms nicht in die Wertung des CPS mit eingeht.

Die nachfolgenden Tabellen geben Ihnen genaue Informationen und Hilfen zur Auswertung des CPS-Scores. (Agilent DAKO 3, Seite 26)

Auswertehilfe für den Zähler der CPS Definition

TumorzellenImmunzellenWeitere Zellen
Im Zähler enthaltenTeilweise oder vollständige Membranfärbung (unabhängig von der Intensität) vitaler, invasiver TumorzellenMembranäre und/oder zytoplasmatische* Färbung (unabhängig von der Intensität) von mononukleären inflammatorischen Zellen (MIC) innerhalb des Tumorgewebes und des angrenzenden Bindegewebes:
  • Lymphozyten (inkl. Lymphozytenaggregate)
Makrophagen‡ Es werden nur MICs gescored, die als Reaktion auf den Tumor angesehen werden.
Nicht enthalten
Nicht im Zähler enthalten
  • PD-L1 negative Zellen
  • Zellen mit rein zytoplasmatischer Färbung
  • PD-L1 negative MICs
  • MICs (inkl.Lymphozytenaggregate), die auf Ulzerationen, chronische Zystitiden oder andere, nicht Tumor-assoziierte Prozesse zurückgeführt werden
  • MICs, die auf ein Carcinoma in situ zurückgeführt werden
  • MICs, die auf benigne Strukturen zurückgeführt werden neutrophile/eosinophile Granulozyten und Plasmazellen
  • Carcinoma in situ
  • normale/benigne Zellen
  • Bindegewebszellen (inkl. Fibroblasten)
  • nekrotische Zellen und/oder Zellreste (Debris)

* Bei MICs sind membranäre und zytoplasmatische Anfärbungen aufgrund der hohen Kern-Plasma-Relation oft nicht zu unterscheiden. Aus diesem Grund sind sowohl membranär als auch zytoplasmatisch angefärbte MICs im Score enthalten.
† Als „angrenzende MICs“ werden Zellen definiert, die innerhalb desselben 20x Feldes wie der Tumor liegen. Ausgeschlossen werden sollten allerdings MICs, die nicht direkt mit der Reaktion auf den Tumor assoziiert werden.

‡ Makrophagen und Histiozyten werden der gleichen Zellart zugeordnet.

Auswertehilfe für den Nenner der CPS Definition

TumorzellenImmunzellenWeitere Zellen
Im Nenner enthaltenAlle vitalen, invasiven TumorzellenNicht enthaltenNicht enthalten
Nicht im Nenner enthalten
  • Nekrotische oder nicht-vitale Tumorzellen
  • Dysplasien

Jede Art von Immunzellen
  • Carcinoma in situ
  • normale/benigne Zellen
  • Bindegewebszellen (inkl. Fibroblasten) nekrotische Zellen und/oder Zellreste (Debris)

Literatur

  1. Supplementary Appendix; Supplement to: Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2112435
  2. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer NEJM,  N. Colombo, C. Dubot, D. Lorusso, M.V. Caceres, K. Hasegawa, R. Shapira-Frommer, K.S. Tewari, P. Salman, E. Hoyos Usta, E. Yañez, M. Gümüş, M. Olivera Hurtado de Mendoza, V. Samouëlian, V. Castonguay, A. Arkhipov, S. Toker, K. Li, S.M. Keefe, and B.J. Monk, for the KEYNOTE-826 Investigators
  3. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual – Cervical Cancer DAKO Agilent