Einleitung

Das „PD-L1 Portal“ der QuIP soll Sie hinsichtlich der Auswertung und Interpretation der PD-L1 Färbungen verschiedener Tumorentitäten unterstützen, um in der deutschen Pathologie eine qualitätsgesicherte PD-L1 Diagnostik zu ermöglichen. Es wird Ihnen hiermit die Möglichkeit geboten, sowohl die aktuellen Scores als auch Cut Offs nachschlagen zu können und Referenzschnitte als Vergleich zu Ihren Färbungen heranzuziehen.

Die Aktualität wird von unserer Seite über das Datum vermerkt.

1. Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Atezolizumab(anti-PD-L1-Antikörper)Avelumab(anti-PD-L1-Antikörper)Cemiplimab(anti-PD-1-Antikörper)Durvalumab(anti-PD-L1-Antikörper)Ipilimumab(antiIpilimumab-CTLA-4-Antikörper)Nivolumab(anti-PD-1-Antikörper)Pembrolizumab(anti-PD-1-Antikörper)
CSCC         
cHL≥4L         
HNSCC1L        
Nach Platin         
Melanom1L / 2L          
Adjuvant         
MCC2L         
NSCLCStage III         
1L            
2L           
RCC1L          
2L         
TNBC         
SCLC-ES         
UC1L          
Nach Platin           

Stand: 20.11.2019

Zulassung abhängig vom PD-L1 StatusZulassung unabhängig vom PD-L1 Statuskürzlich aktualisiert
Abkürzungsglossar

1L = 1st Line
2L = 2nd Line
CSCC = Plattenepithelkarzinom (Squamous Cell Carcinoma)
cHL= Klassisches Hodgkin-Lymphom (Classical Hodgin Lymphoma)
HNSCC= Kopf-Halstumoren (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma)
MCC = Merkelzellkarzinom (Merkel Cell Carcinoma)
NSCLC= Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Non-Small Cell Lung Cancer)
RCC = Nierenzellkarzinom (Renal Cell Carcinoma)
SCLC-ES = Small Cell Lung Cancer-Extensive Stage
TNBC = Dreifach negatives Mammakarzinom (Triple Negative Breast Cancer)
UC = Urothelkarzinom (Urothelial Carcinoma)

Sie können sich hier Ihre persönliche und individuelle Tabelle generieren, in dem Sie eine Auswahl der unterschiedlichen Parameter anklicken

Studien konnten zeigen, dass die Wirkung dieser Inhibitoren mit der immunhistologisch nachweisbaren Expression von PD-L1 auf Tumorzellen und/oder Immunzellen korrelieren kann. Dies hat dazu geführt, dass die Zulassung von Medikamenten zum Teil an einen Cut Off bezüglich der immunhistologischen Expression von PD-L1 gebunden ist. Somit hat sich der immunhistologische Nachweis von PD-L1 als Biomarker etabliert (Siehe Tabelle 1).

Hinsichtlich der Studien und Zulassungen divergieren jedoch sowohl die zu wertenden PD-L1 positiven Zellpopulationen (Tumorzellen, Immunzellen) als auch die Bezugsgrößen (vitale Tumorzellen, Tumorareal) und die Cut Offs (Siehe Tabelle 2). Zudem scheint die Variabilität der PD-L1 Expression bezogen auf die unterschiedliche Tumorentitäten verschieden zu sein.

Tabelle 2: PD-L1 Testung​

Nivolumab Nivolumab Pembrolizumab Pembrolizumab Atezolizumab Durvalumab
Pharmazeutischer Hersteller Bristol-Myers Squibb MSD Roche AstraZeneca
IHC-Assay Hersteller Dako Ventana Dako Ventana Ventana Ventana
IHC-Antikörper-Klon 28-8 (Kaninchen) SP263 (Kaninchen)1 22C3 (Maus) SP263 (Kaninchen)2 SP142 (Kaninchen) SP263 (Kaninchen)

1./2. für die Testung am NSCLC validiert, keine klinische Studie

2. Definitionen

TPS

Der Tumor Proportion Score (TPS) gibt das Verhältnis der PD-L1 positiv gefärbten Tumorzellen bezogen auf alle vitalen Tumorzellen an und wird in Prozent angegeben.

Da der Begriff „vital“ am Paraffinmaterial zu Verwirrungen führen kann, wird hier erwähnt, dass damit die (nicht nekrotischen) kernhaltigen Tumorzellen gemeint sind.

CPS

Die Abkürzung CPS steht für Combined Positive Score. Hierbei werden die positiv gefärbten Tumorzellen und Immunzellen in Bezug auf die vitalen Tumorzellen gesetzt und mit 100 multipliziert, was einen errechneten Score-Wert (keinen Prozent-Wert!) ergibt, der theoretisch auch >100 sein kann. Per Definition wurde der CPS auf einen Wert von 100 begrenzt.

Als Immunzellen werden Lymphozyten und Makrophagen verstanden. Granulozyten werden nicht miteinbezogen. Es sei ausdrücklich erwähnt, dass auch die PD-L1 positiven Immunzellen auf die vitalen Tumorzellen bezogen sind. Zusammengefasst ergibt sich folgende Berechnung:

IC

Bei der Angabe der Immunzellen (Immune Cells; IC) werden alle Immunzellen, die eine PD-L1-Färbung jeglicher Intensität aufweisen, und sich im Tumor oder in intratumoralem und benachbartem peritumoralem Stroma befinden, bei der Auswertung berücksichtigt. Der Wert wird in Prozent angegeben und auf das Tumorareal bezogen. Der Prozentsatz wird wie folgt gescored:

IC 0: 0 – <1%
IC 1: ≥ 1 % – <5 %
IC 2: 5 % – < 10 %
IC 3: ≥ 10 %

TC

Hier werden die PD-L1 positiv gefärbten Tumorzellen (Tumor Cells; TC) bezogen auf die Tumorzellen angegeben. Auch diese Angabe ist in Prozent und wird zusätzlich in TC0-3 gescored:

TC 0: 0 – <1%
TC 1: ≥ 1 % – <5 %
TC 2: ≥ 5 % – <50 %
TC 3: ≥ 50 %

Die momentan aktuell zu verwendeten Scores mit den jeweiligen Cut Offs entnehmen Sie bitte der Tabelle 1.

Sie gelangen zu den notwendigen Angaben, indem Sie das Info-Icon anklicken: Zulassung abhängig vom PD-L1 Status

3. Färbungen

Eine immunhistologische Färbung gilt bezogen auf die Tumorzellen als positiv, wenn eine membranäre Expression nachgewiesen werden kann. Schauen Sie sich hierzu das Präparat 1 an. Dabei kann die Membran nur partiell, also inkomplett, oder komplett angefärbt sein, dies ist beispielhaft in Präparat 2 dargestellt. Das heißt, es muss keine vollständig membranäre Färbung vorliegen, um die Tumorzelle als positiv zu werten.  Die Färbeintensität spielt keine Rolle. Eine ausschließlich zytoplasmatische Färbung gilt als negativ.

Bei den Immunzellen gilt für membranäre Färbungen gleiches wie für Tumorzellen wobei eine granuläre Expression von PD-L1 im Zytoplasma für die Positivität bereits ausreicht. Vergleichen Sie hierzu das Präparat 1 und Präparat 2

Präparat 1: Lunge, PD-L1 positivPowered by Smart In Media
Präparat 2: Lunge, PD-L1 negativPowered by Smart In Media

Positivkontrollen

Für die Etablierung von Positivkontrollen können Sie entweder auf Zell-Linien mit definierter PD-L1-Expression zurückgreifen oder auf Tonsillengewebe. Sehen Sie sich hierzu das Präparat 3 an. Die Etablierung sollte entsprechend der Vorgaben der Deutschen Akkreditierungsstelle (DAkks) (siehe Leitfaden Immunhistologie) erfolgen. Bei adäquater Fixierung der Tonsille sehen Sie bei einer gelungen PD-L1 Färbung zwei positive Zellkompartimente mit unterschiedlichen Intensitäten. Zum einen die Kryptenepithelien, die PD-L1 kräftig exprimieren, zum anderen die Makrophagen in den Keimzentren, die eine schwächere Färbung aufweisen (siehe Abb. 1 und 2). In Abb. 2 sehen Sie, dass auch Antigen-präsentierende Zellen (APCs) eine punktuelle PD-L1-Expression aufweisen können.

Präparat 3: TonsillePowered by Smart In Media

4. Antikörperauswahl / Etablierung

Derzeit gibt es eine Vielzahl von diagnostischen PD-L1 Antikörpern, die für die immunhistologischen Untersuchungen zur Verfügung stehen. Die Tabelle 3 listet die PD-L1 Antikörper auf, die in den bisherigen QuIP-Ringversuchen benutzt wurden.

Hierbei hat sich gezeigt, das nicht nur die Studienantikörper auf den entsprechenden Plattformen benutzt, sondern auch diverse Antikörper als „laboratory developed test (LDT)“ etabliert wurden. Sie sollten die Etablierung entsprechend der DAkks Empfehlung (siehe Leitfaden Immunhistologie) vornehmen. Soweit nicht anders angegeben, wurden die Ringversuche am NSCLC durchgeführt.

Von den Teilnehmern verwendete Antikörper 2019 (NSCLC)

Von den Teilnehmern verwendete Antikörper 2018 (NSCLC)

Von den Teilnehmern verwendete Antikörper 2017 (NSCLC)

Von den Teilnehmern verwendete Antikörper 2016 (NSCLC)

Von den Teilnehmern verwendete Antikörper 2016 (Melanom)

AK

2016

(Melanom)

2016 2017 2018 2019
TN Gesamt 44 83 94 83 79
E1L3N 11 25 21 11 13
28-8 10 20 11 12 4
22C3 6 13 21 13 11
QR1 8 6 6 10 9
SP263 3 5 4 12 17
Cal 10 2 4 13 15 15
ZR3 1 3 5 6 4
SP142 0 2 0 0 0
Keine Angabe 0 5 8 4 6

Tabelle 3: PD-L1 Antikörper der QuIP-Ringervsuche

5. Empfehlungen für die Erstellung des Befundberichtes PD-L1

Wenn Sie einen Befundbericht für die PD-L1 Ergebnisse erstellen, sollten Sie folgende Parameter integrieren:

  • den von Ihnen verwendeten Antikörper
  • den Prozentsatz der positiven Zellen (Tumorzellen und/oder Immunzellen)
  • entsprechend der auszuwertenden Karzinome und Medikamentzulassungen den CPS/TC/IC/TPS
  • bei den Karzinomzellen den Nachweis einer membranären Färbung

Die Angabe der Plattform ist optional.

6. Abrechnung

Wegen der Vielfalt der Abrechnungssysteme und Kostenträger empfehlen wir, bei Fragen zum Bereich der Vergütung der Diagnostik direkt den Bundesverband Deutscher Pathologen e.V. (BDP) zu kontaktieren: bv@pathologie.de

Grundsätzlich gilt: Die Gebührenordnungs-Kommission beim Vorstand des BDP empfiehlt, die PD-L1-Diagnostik über die EBM-Ziffer 19320 abzurechnen, da – so die Position des Bewertungsausschusses – kein Rezeptor, sondern ein Ligand nachgewiesen werde. Die formale Begründung mag stimmen, entspricht aber nicht dem Aufwand. Für den Bereich der Gebührenordnung für Ärzte (GoÄ) empfiehlt die Gebührenordnungs-Kommission den vierfachen Ansatz der Ziffer 4815 A, analog zu dem immunhistochemischen Nachweis von Wachstumsrezeptoren – wegen des vergleichbaren Aufwands. (Quelle: patho. 1.2018, Ratgeber Abrechnung, S. 16)

Mitglieder des BDP finden weitere Informationen zur Abrechnung nach Anmeldung im Mitgliederbereich von www.pathologie.de:

Mitgliederzeitschrift: patho. 1.2018, Ratgeber Abrechnung

Mitgliederhandbuch: https://www.pathologie.de/fachinfos/nachschlagewerke-handbuchreihe/mitgliederhandbuch/

Haftungsausschluss

Bitte beachten Sie: Die Angaben in unserem PD-L1-Portal stellen wir nach bestem Wissen zur Verfügung. Bitte beachten Sie aber, dass wir keine Gewähr für die Vollständigkeit, Richtigkeit und/oder Aktualität der Angaben übernehmen können. Dies gilt insbesondere für Inhalte auf unserer Website, die nicht von uns, sondern von Dritten stammen und von uns nur verlinkt werden. Hierbei handelt es sich um die Inhalte in Tabelle 1: In Europa zugelassene immunonkologische Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren und Tabelle 2: PD-L1 Testung. Für aktuelle und auch weiterführende Informationen zu den Präparaten sollte die jeweilige Fachinformation hinzugezogen werden.

Darüber hinaus ist die behandelte Materie allgemein dadurch gekennzeichnet, dass unterschiedliche Pathologen und Pathologinnen im Detail zu unterschiedlichen Ergebnissen in der Befundung von Bildern gelangen können. Wir geben daher bei den Referenzschnitten jeweils die konkrete Datengrundlage an, auf der die Auswertung des Schnittes beruht. Die Bewertung Ihrer eigenen Präparate liegt allein in Ihrer Verantwortung. Wenden Sie sich bei Fragen jederzeit gerne an uns.